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导语：重度哮喘有哪些诊疗要点？

年5月日，第三期“真知卓见*——哮喘精准治疗研讨会”于厦门盛大召开。全国顶尖专家学者齐聚一堂，分享前沿学术成果，深入解读诊疗指南，聚焦临床热点话题，探索哮喘精准诊疗领域的创新策略。

* 注：指正确而深刻的认识和高明的见解。

会议伊始，大会主席福州大学附属省立医院、中国医师协会呼吸医师分会常务委员、福建省医学会呼吸病学分会主任委员谢宝松教授进行开场致辞，介绍了当前重症哮喘临床诊疗困境及患者和社会面临的疾病负担，指出生物制剂等新型靶向药物的出现对重症哮喘治疗格局的改变，并期待全体与会专家能通过本次会议掌握重症哮喘领域新型疗法的临床应用。

解读最新临床诊疗指南，掌握重度哮喘诊断及处理要点

重度哮喘约占哮喘患者总数的3%~%，表现为临床控制水平差、反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，复旦大学附属中山医院杨冬教授表示，重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，造成了严重社会经济负担[1,2]。

根据我国《支气管哮喘防治指南（年版）》（以下简称“版指南”），对重度哮喘患者需要进行仔细和全面的评估，具体可按以下5个步骤进行（图1）[1]：

图1：重度哮喘评估及的5步流程

在重度哮喘的处理方面，版指南强调了患者教育、风险因素管理和药物治疗，指出可用于重度哮喘治疗的药物包括吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）、生物制剂、缓释茶碱、低剂量阿奇霉素和口服糖皮质激素（OCS）等，推荐第4级（中剂量ICS未控）即可考虑启用生物制剂，低剂量OCS则为最后的治疗选择[1]。

细数重度哮喘生物标志物，探究精准干预靶点

近年来，生物标志物的发现和应用为重度哮喘的精准诊疗提供了有力支持。龙岩市第一医院马志益教授介绍，临床上常用的重度哮喘的生物标志物包括嗜酸性粒细胞（EOS）、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总IgE等[1]。其中，EOS是哮喘进展过程中的关键炎症效应细胞，可促进肺部炎症循环，介导重度哮喘的病理变化。EOS在炎症组织中聚集并分泌毒性物质，可引起组织黏液分泌及气道损伤，形成持续炎症状态，诱导气道高反应性和气道重塑[3,4]。研究发现，EOS的升高可导致重度哮喘患者哮喘严重程度加剧、肺功能恶化、急性发作风险增加[]。而FeNO仅可作为提示哮喘气道炎症的标志物，尽管FeNO、IgE与EOS虽同为重度哮喘生物标志物，但仅基线EOS能预测重度急性发作的风险[]。因此，EOS不仅是诊断与评估重度哮喘的关键生物标志物，还是主要的干预靶点[]。

由于意识到EOS在重度哮喘发病机制中的重要作用，旨在减少或消耗EOS的多种生物制剂应运而生。其中，美泊利珠单抗通过与游离IL-5结合，从而阻断IL-5信号对EOS的生物作用，抑制EOS生物活性并使其数量降低至较低水平[,]；而本瑞利珠单抗直接靶向EOS上的IL-5Rα并激活自然杀伤细胞，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，导致EOS凋亡[,]。

全面盘点，重度哮喘靶向治疗策略

同济大学附属上海市肺科医院郭健教授介绍，重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）是重度哮喘最常见的临床表型，占我国重度哮喘的%[]，血EOS计数≥/μL即可判定为SEA[1]。

目前，我国获批用于重度哮喘治疗的生物制剂主要包括本瑞利珠单抗（抗IL-5R单抗）、美泊利珠单抗（抗IL-5单抗）、度普利尤单抗（抗IL-4Rα单抗）和奥马珠单抗（抗IgE单抗），分别作用于哮喘炎症通路的不同靶点（图2）[1]。

图2：我国获批治疗重度哮喘的生物制剂汇总[1]

注：AER，哮喘急性发作；EOS，嗜酸性粒细胞；IL，白细胞介素；CRSwNP，慢性鼻窦炎伴鼻息肉；NK细胞，自然杀伤细胞；ADCC，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；SEA，重度嗜酸性粒细胞性哮喘。

从病例实战，看生物制剂在重度哮喘治疗中的临床价值

福建医科大学附属漳州市医院曾惠雪教授分享了1例反复急性发作重度哮喘患者的诊治经历，并详细总结了诊疗思路。

• 患者基本信息：

一位岁的男性患者，因反复发作性喘息、胸闷，日常活动明显受限就诊。该患者在年被诊断为支气管哮喘，伴有过敏性鼻炎、鼻窦炎，过去一年哮喘急性发作6次，前往医院行静脉激素治疗。当前用药为布地奈德-福莫特罗 μg 1吸 BID+孟鲁斯特钠10mg QD。此次就诊，肺功能检查结果示FEV1为1.19L、FEV1/FVC为%，既往舒张试验阳性。其他重要评估检查发现，该患者ACQ-5评分为分 ↑，血EOS为/μL ↑，FeNO为 ppb ↑，IgE为 IU/mL。

• 诊疗思路：

1.明确哮喘诊断：该患者自年起反复发作性喘息且既往支气管舒张试验阳性，符合哮喘诊断。

2.评估严重程度及分型：当前用药为中剂量ICS/LABA，但治疗后哮喘仍未控制且合并持续性气流受限，血EOS、FeNO数值符合2型炎症标准，为EOS表型，诊断为SEA伴过敏性鼻炎、鼻窦炎。

3.制定治疗方案：版指南推荐，中剂量ICS-福莫特罗仍不能控制的重度哮喘患者考虑联合生物制剂[1]。该患者确诊为EOS升高的SEA，因此优先选择靶向EOS的生物制剂。鉴于本瑞利珠单抗可通过双重机制精准靶向EOS上的IL-5Rα快速降低EOS，被推荐用于血EOS≥个/μL、合并持续性气流受限的重度哮喘患者[1]。遂决定该患者继续使用ICS/LABA进行基础治疗时，联合本瑞利珠单抗。

• 治疗效果：

1.患者持续接受本瑞利珠单抗治疗，快速且持续改善哮喘症状，随访约1年*，ACQ-5评分降低分。

2.患者持续接受本瑞利珠单抗治疗，肺功能改善，随访约1年*，FEV1提升1260mL，FEV1/FVC改善%。

3.该患者持续接受本瑞利珠单抗治疗，随访约1年*，未再急性发作及使用全身激素，并顺利实现两次减药（目前为低剂量ICS-LABA维持，患者无不适主诉）。

*注：该例患者已入组STEP临床试验。

长期规范化抗炎治疗，改善哮喘患者治疗结局

厦门大学附属中山医院杜艳萍教授表示，哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，一旦确诊即需要进行抗炎治疗[,]。研究发现，即使经治疗后，症状消失或肺功能正常时，哮喘的气道高反应性和慢性炎症特征仍持续存在，不断引起哮喘症状反复和急性发作[,]。因此，临床上针对哮喘应进行长期规范化抗炎治疗，在治疗初期需维持LCS/LABA方案至少个月并定期评估疗效；症状控制稳定3个月后方可考虑降级治疗；降级时还应保留ICS-福莫特罗，避免完全停用ICS[1,]。

然而，我国超过一半的哮喘患者存在治疗依从性差的问题，且仅有%的哮喘患者过去三个月接受抗炎治疗[,]。未能坚持抗炎治疗的患者，肺功能下降%，炎症指标升高%，OCS和SABA用量增加[,]。因此，杜艳萍教授强调，医务人员应定期对哮喘患者进行随访，评估哮喘控制、加重的危险因素和合并症，治疗问题纠正患者不良结局的危险因素[]。此外，还需通过强化教育、遵循“三位一体”管理模式[,,]，提高ICS规范使用率，改善哮喘管理质量。

高峰论道、经验共享，启发重度哮喘临床诊疗思维

在学术讨论环节，南平市第一医院黄映晖教授表示，尽管痰液EOS是既往诊断哮喘气道炎症类型的“金标准”，但由于诱导痰技术、实验室的要求、周转时长等因素，目前痰EOS的应用上存在诸多局限。血EOS仅需通过血常规检测即可获得，具有简、便、廉的优点，可作为痰EOS的良好替代标志物，用于识别和诊断重度哮喘患者。

福建医科大学附属漳州市医院林立教授表示，在实际临床中，很多患者中剂量ICS/LABA控制不佳后，即使再加大ICS/LABA剂量，也无法得到一个更好的治疗效果，此时，尽早启用生物靶向药物治疗，可能更好地改善患者治疗结局。

厦门医学院附属第二医院薛克营教授表示，临床上启用生物制剂通常需要综合患者病情及治疗医院决定启用生物制剂的时机，例如，对于担心长期应用激素带来肥胖风险的女性患者，本身合并有过敏性鼻炎、食物过敏等2型炎症性疾病的患者，可以考虑尽早启用生物制剂。

谈及重度哮喘患者的管理，同济大学附属上海市肺科医院郭健教授强调，无论患者是否还存在喘息相关指数，临床医生都应重视患者的肺功能水平、共患病的表现以及生物标志物的异常，并定期进行监测评估。

小结

本期“真知卓见——哮喘精准治疗研讨会”圆满落幕，专家们通过前沿学术成果分享、诊疗指南深度解读、临床热点问题研讨、病例分享等多元形式，共同探讨了重度哮喘的诊疗及管理策略、分享了个人临床治疗经验。期待未来重度哮喘领域能有更多突破性进展，越来越多患者能实现疾病控制，降低急性发作风险。

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